Larry Daley (Stiller), pechowy marzyciel, którego niestworzone idee nigdy nie zaprocentowały, na gwałt potrzebuje zajęcia. Zrezygnowany, przyjmuje posadę ochroniarza w Muzeum Historii Naturalnej. Już pierwszej nocy przekonuje się, że nie jest to zwykłe miejsce pracy. Kiedy bowiem zapada zmrok - muzeum ożywa. Dosłownie. Staje twarzą w twarz z krwiożerczym szkieletem T-Rexa, armią maleńkich rzymskich żołnierzyków, kowbojami czy złośliwymi małpami.